Onkogeen on rakuline geen, mille ekspressioon soodustab tõenäoliselt vähi arengut. Millised on onkogeenide erinevad tüübid? Milliste mehhanismide abil need aktiveeritakse? Selgitused.

Onkogeen (kreeka keelest onkos, kasvaja ja genos, sünd), mida nimetatakse ka proto-onkogeeniks (c-onc), on geen, mille ekspressioon annab normaalsele eukarüootsele rakule tõenäoliselt vähi fenotüübi. Tõepoolest, onkogeenid kontrollivad rakkude jagunemist stimuleerivate (nn onkoproteiinide) või programmeeritud rakusurma (või apoptoosi) inhibeerivate valkude sünteesi. Onkogeenid vastutavad rakkude kontrollimatu proliferatsiooni eest, mis soodustab vähirakkude arengut.

Onkogeenid jagunevad 6 klassi, mis vastavad vastavalt nende kodeeritud onkoproteiinidele:

• kasvufaktorid. Näide: FGF perekonna proto-onkogeeni kodeerivad valgud (fibroblasti kasvufaktor);
• transmembraansed kasvufaktori retseptorid. Näide: protoonkogeen erb B, mis kodeerib EGF-i (epidermaalse kasvufaktori) retseptorit;
• G-valgud või GTP-d siduvad membraanivalgud. Näide: ras perekonna protoonkogeenid;
• membraani türosiini proteiinkinaasid;
• membraani proteiinkinaasid;
• tuumaaktiivsusega valgud.Näide: protoonkogeenid erb A, phos, Juuni et c-myc.

Rakkude uuenemise tagab rakutsükkel. Viimane on määratletud sündmuste kogumiga, mis genereerivad emarakust kaks tütarrakku. Me räägime raku pooldumine või "mitoos".

Rakutsükkel peab olema reguleeritud. Tõepoolest, kui rakkude jagunemine ei ole piisav, ei toimi organism optimaalselt; Ja vastupidi, kui rakkude jagunemine on rikkalik, prolifereeruvad rakud kontrollimatult, mis soodustab vähirakkude ilmumist.

Rakutsükli reguleerimise tagavad kahte kategooriasse liigitatud geenid:

• anti-onkogeenid, mis pärsivad rakkude proliferatsiooni, aeglustades rakutsüklit;
• proto-onkogeenid (c-onc) või onkogeenid, mis soodustavad rakkude proliferatsiooni rakutsükli aktiveerimise kaudu.

Kui võrrelda rakutsüklit autoga, siis anti-onkogeenid oleksid pidurid ja protoonkogeenid viimaste kiirendajad.

Välimus kasvaja võib tuleneda mutatsioonist, mis inaktiveerib anti-onkogeene või vastupidi mutatsioonist, mis aktiveerib protoonkogeene (või onkogeene).

Anti-onkogeenide funktsiooni kadumine takistab neil rakkude proliferatsiooni inhibeerivat toimet läbi viia. Anti-onkogeenide pärssimine on uks avatud rakkude kontrollimatule jagunemisele, mis võib viia pahaloomuliste rakkude ilmnemiseni.

Anti-onkogeenid on aga rakulised geenid, see tähendab, et need esinevad kahes eksemplaris kromosoomipaaris, mis neid raku tuumas kannavad. Seega, kui üks anti-onkogeeni koopia ei tööta, võimaldab teine ​​toimida pidurina, nii et subjekt on kaitstud rakkude proliferatsiooni ja kasvajate riski eest. Nii on see näiteks BRCA1 geeni puhul, mille inhibeeriv mutatsioon paljastab rinnavähi. Kuid kui selle geeni teine ​​koopia on funktsionaalne, jääb patsient kaitstuks, kuigi tal on defektse esimese koopia tõttu eelsoodumus. Sellise eelsoodumuse osana kaalutakse mõnikord ennetavat topeltmastektoomiat.

Seevastu proto-onkogeene mõjutav aktiveeriv mutatsioon rõhutab nende stimuleerivat toimet rakkude proliferatsioonile. Selline anarhiline rakkude vohamine soodustab vähkkasvajate teket.

Nii nagu anti-onkogeenid, on ka pro-onkogeenid rakulised geenid, mis esinevad kahes eksemplaris neid kandvas kromosoomipaaris. Kuid erinevalt anti-onkongeenidest piisab kardetud mõjude (antud juhul rakkude proliferatsiooni) tekitamiseks ühe muteerunud pro-onkogeeni olemasolust. Seetõttu on seda mutatsiooni kandval patsiendil vähirisk.

Onkogeenide mutatsioonid võivad olla spontaansed, pärilikud või isegi mutageenide (kemikaalid, UV-kiired jne) põhjustatud.

Onkogeenide või pro-onkogeenide (c-onc) mutatsioonide aktiveerimise põhjuseks on mitmed mehhanismid:

• viiruse integratsioon: DNA viiruse sisestamine reguleeriva geeni tasemel. See on näiteks inimese papilloomiviiruse (HPV) juhtum, mis levib sugulisel teel;
• punktmutatsioon valku kodeeriva geeni järjestuses;
• deletsioon: suurema või väiksema DNA fragmendi kadu, mis põhjustab geneetilist mutatsiooni;
• struktuurne ümberkorraldus: kromosomaalne muutus (translokatsioon, inversioon), mis viib mittefunktsionaalset valku kodeeriva hübriidgeeni moodustumiseni;
• amplifikatsioon: geeni koopiate arvu ebanormaalne paljunemine rakus. See amplifikatsioon viib üldiselt geeni ekspressioonitaseme tõusuni;
• RNA ekspressiooni dereguleerimine: geenid lahutatakse nende normaalsest molekulaarkeskkonnast ja asetatakse teiste järjestuste ebasobiva kontrolli alla, mis põhjustab nende ekspressiooni modifikatsiooni.

Kasvufaktoreid või nende retseptoreid kodeerivad geenid:

• PDGF: kodeerib glioomiga (ajuvähk) seotud trombotsüütide kasvufaktorit;
  Erb-B: kodeerib epidermise kasvufaktori retseptorit. Seotud glioblastoomi (ajuvähk) ja rinnavähiga;
• Erb-B2, mida nimetatakse ka HER-2-ks või neu: kodeerib kasvufaktori retseptorit. Seotud rinna-, süljenäärme- ja munasarjavähiga;
• RET: kodeerib kasvufaktori retseptorit. Seotud kilpnäärmevähiga.

Geenid, mis kodeerivad stimulatsiooniradades tsütoplasmaatilisi releesid:

• Ki-ras: seotud kopsu-, munasarja-, käärsoole- ja kõhunäärmevähiga;
• N-ras: seotud leukeemiaga.

Geenid, mis kodeerivad transkriptsioonifaktoreid, mis aktiveerivad kasvu soodustavaid geene:

• C-myc: seotud leukeemia ning rinna-, mao- ja kopsuvähiga;
• N-myc: seotud neuroblastoomi (närvirakkude vähk) ja glioblastoomiga;
• L-myc: seotud kopsuvähiga.

Geenid, mis kodeerivad teisi molekule:

• Hcl-2: kodeerib valku, mis tavaliselt blokeerib raku enesetapu. Seotud B-lümfotsüütide lümfoomidega;
• Bel-1: kannab ka nime PRAD1. Kodeerib Cyclin DXNUMX, rakutsükli kella aktivaatorit. Seotud rinna-, pea- ja kaelavähiga;
• MDM2: kodeerib kasvaja supressorgeeni poolt toodetud valgu antagonisti.
• P53: seotud sarkoomide (sidekoevähi) ja teiste vähivormidega.

Onkogeensed viirused on viirused, millel on võime muuta nakatatud rakk vähkkasvajaks. 15% vähijuhtudest on viirusliku etioloogiaga ja need viiruslikud vähid põhjustavad maailmas umbes 1.5 miljonit uut juhtumit ja 900 surmajuhtumit aastas.

Seotud viiruslikud vähid on rahvatervise probleem:

• papilloomiviirus on seotud peaaegu 90% emakakaelavähi juhtudest;
• 75% kõigist hepatokartsinoomidest on seotud B- ja C-hepatiidi viirusega.

Onkogeenseid viiruseid on viis kategooriat, olgu need siis RNA- või DNA-viirused.

RNA viirused

• Retroviridae (HTVL-1) seab teid T-leukeemia riski;
• Flaviviridae (C-hepatiidi viirus) on hepatotsellulaarse kartsinoomi oht.

DNA viirused

• Papovaviridae (papilloomiviirus 16 ja 18) paljastab emakakaelavähi;
• Herpesviridae (Esptein Barri viirus) paljastab B-lümfoomi ja kartsinoomi;
• Herpesviridae (inimese herpesviirus 8) paljastab Kaposi tõve ja lümfoomide;
• Hepadnaviridae (B-hepatiidi viirus) on vastuvõtlik hepatotsellulaarsele kartsinoomile.