Enamik tänapäeval turul saadaolevatest antibiootikumidest on pärit 80ndatest, nn antibiootikumravi kuldajast. Praegu kogeme tohutut disproportsiooni uute ravimite nõudluse ja nende pakkumise vahel. Samal ajal on WHO andmetel antibiootikumide järgne ajastu just alanud. Räägime prof. dr hab. med. Waleria Hryniewicz.
- Igal aastal põhjustavad antibiootikumide suhtes resistentsete bakteritega nakatumised u. 700 tuhat. ülemaailmsed surmajuhtumid
- "Antibiootikumide ebaõige ja liigne kasutamine tähendas, et resistentsete tüvede protsent tõusis järk-järgult, võttes alates eelmise sajandi lõpust laviini iseloomu," ütleb prof Waleria Hryniewicz.
- Rootsi teadlased, kes uurivad iniminfektsioonides väga tähtsaid baktereid, nagu Pseudomonas aeruginosa ja Salmonella enterica, avastasid hiljuti nn gar geeni, mis määrab resistentsuse ühe uusima antibiootikumi – plasmomütsiini suhtes.
- Vastavalt prof. Hryniewicz Poolas on kõige tõsisem probleem nakkushaiguste valdkonnas NewDelhi-tüüpi karbapenemaas (NDM), samuti KPC ja OXA-48
Monika Zieleniewska, Medonet: Näib, et võistleme bakteritega. Ühelt poolt tutvustame uut põlvkonda järjest laiema toimespektriga antibiootikume, teisalt muutub üha enam mikroorganisme nende suhtes resistentseks...
Prof Waleria Hryniewicz: Kahjuks võidavad selle võidusõidu bakterid, mis võib tähendada antibiootikumijärgse ajastu algust meditsiinile. Seda terminit kasutati esmakordselt WHO poolt 2014. aastal avaldatud aruandes “Antibiootikumiresistentsuse aruanne”. Dokumendis rõhutatakse, et nüüd võivad isegi kerged infektsioonid lõppeda surmaga ja see pole apokalüptiline fantaasia, vaid tõeline pilt.
Ainuüksi Euroopa Liidus oli 2015 töökohta 33. surmajuhtumites, mis on põhjustatud multiresistentsete mikroorganismide põhjustatud infektsioonidest, mille vastu tõhusat ravi ei olnud. Poolas on selliste juhtumite arv hinnanguliselt 2200. Atlantas asuv Ameerika infektsioonide ennetamise ja kontrolli keskus (CDC) teatas aga hiljuti, et USA-s sarnaste nakkuste tõttu iga 15 minuti järel. patsient sureb. Väljapaistva Briti majandusteadlase J. O'Neilli meeskonna koostatud raporti autorite hinnangul põhjustavad maailmas igal aastal antibiootikumiresistentsed infektsioonid u. 700 tuhat. surmad.
- Loe ka: Antibiootikumid lakkavad töötamast. Varsti superbakterite vastu ravimeid ei tule?
Kuidas teadlased antibiootikumide kriisi seletavad?
Selle uimastirühma rikkus vähendas meie valvsust. Enamikul juhtudel eraldati resistentsed tüved uue antibiootikumi kasutuselevõtuga, kuid see nähtus oli esialgu marginaalne. Kuid see tähendas, et mikroobid teadsid, kuidas end kaitsta. Antibiootikumide ebaõige ja ülemäärase kasutamise tõttu kasvas järk-järgult resistentsete tüvede osakaal, võttes alates eelmise sajandi lõpust laviinitaolise iseloomu.. Vahepeal hakati uusi antibiootikume kasutusele võtma juhuslikult, mistõttu tekkis suur ebaproportsionaalsus nõudluse ehk nõudluse uute ravimite järele ja nende pakkumise vahel. Kui asjakohaseid meetmeid ei võeta kohe, võib antibiootikumiresistentsuse tõttu suremus maailmas kümnendaks aastaks tõusta 2050 miljonini.
Miks on antibiootikumide liigtarbimine kahjulik?
Peame selle probleemiga tegelema vähemalt kolmes aspektis. Esimene on otseselt seotud antibiootikumi toimega inimestele. Pidage meeles, et kõik ravimid võivad põhjustada kõrvaltoimeid. Need võivad olla kerged, nt iiveldus, enesetunne halvenenud, kuid võivad põhjustada ka eluohtlikke reaktsioone, nagu anafülaktiline šokk, äge maksakahjustus või südameprobleemid.
Veelgi enam, antibiootikum häirib meie loomulikku bakteriaalset floorat, mis bioloogilist tasakaalu hoides hoiab ära kahjulike mikroorganismide (nt Clostridioides difficile, seened), sh antibiootikumidele resistentsete mikroorganismide liigse paljunemise.
Kolmas antibiootikumide võtmise negatiivne mõju on resistentsuse teke meie nn normaalses ja sõbralikus taimestikus, mis võib selle edasi anda bakteritele, mis võivad põhjustada raskeid infektsioone. Teame, et pneumokoki resistentsus penitsilliinile – inimese infektsioonide olulisele põhjustajale – tulenes suukaudsest streptokokist, mis on meile kõigile omane, meid kahjustamata. Teisest küljest kujutab resistentse pneumokokkhaigusega nakatumine endast tõsist terapeutilist ja epidemioloogilist probleemi. Näiteid resistentsusgeenide liikidevahelisest ülekandmisest on palju ja mida rohkem antibiootikume kasutame, seda tõhusam on see protsess.
- Loe ka: Tavaliselt kasutatavad antibiootikumid võivad põhjustada südameprobleeme
Kuidas tekib bakteritel resistentsus tavaliselt kasutatavate antibiootikumide suhtes ja kui suurt ohtu see meile kujutab?
Looduses esinevad antibiootikumiresistentsuse mehhanismid on eksisteerinud sajandeid, isegi enne nende avastamist meditsiinis. Mikroorganismid, mis toodavad antibiootikume, peavad end nende mõjude eest kaitsma ja selleks, et mitte oma toote tõttu surra, on neil resistentsuse geenid. Veelgi enam, nad suudavad kasutada olemasolevaid füsioloogilisi mehhanisme antibiootikumide vastu võitlemiseks: luua uusi struktuure, mis võimaldavad ellujäämist, ja algatada alternatiivseid biokeemilisi teid, kui ravim on loomulikult blokeeritud.
Nad aktiveerivad erinevaid kaitsestrateegiaid, nt pumbavad välja antibiootikumi, takistavad selle sisenemist rakku või deaktiveerivad seda erinevate modifitseerivate või hüdrolüüsivate ensüümidega. Suurepäraseks näiteks on väga laialt levinud beetalaktamaasid, mis hüdrolüüsivad tähtsamaid antibiootikumide rühmi, nagu penitsilliinid, tsefalosporiinid või karbapeneemid.
Seda on tõestatud resistentsete bakterite tekke ja leviku kiirus sõltub antibiootikumide tarbimise tasemest ja mustrist. Piirava antibiootikumipoliitikaga riikides hoitakse resistentsust madalal tasemel. Sellesse rühma kuuluvad näiteks Skandinaavia riigid.
Mida tähendab mõiste "superbugs"?
Bakterid on multi-antibiootikumiresistentsed, st nad ei ole vastuvõtlikud esimese või isegi teise rea ravimitele ehk kõige tõhusamatele ja ohutumatele, sageli resistentsed kõikidele saadaolevatele ravimitele. Seda mõistet kasutati algselt metitsilliini ja vankomütsiini suhtes mittetundlike multibiootikumiresistentsete Staphylococcus aureuse tüvede kohta. Praegu kasutatakse seda mitmesuguste liikide tüvede kirjeldamiseks, millel on mitme antibiootikumiresistentsus.
Ja häire patogeenid?
Häirepatogeenid on superbakterid ja nende arv kasvab pidevalt. Nende tuvastamine patsiendil peaks käivitama häire ja rakendama eriti piiravaid meetmeid, mis takistavad nende edasist levikut. Valved patogeenid on tänapäeval üks suurimaid meditsiinilisi väljakutseidSelle põhjuseks on nii ravivõimaluste olulised piirangud kui ka suurenenud epideemia tunnused.
Usaldusväärsel mikrobioloogilisel diagnostikal, korralikult toimivatel nakkustõrjemeeskondadel ja epidemioloogilistel teenistustel on nende tüvede leviku piiramisel suur roll. Kolm aastat tagasi jagas WHO liikmesriikide antibiootikumiresistentsuse analüüsi põhjal multiresistentsed bakteriliigid kolme rühma vastavalt uute tõhusate antibiootikumide kasutuselevõtu kiireloomulisusele.
Kriitilise tähtsusega rühma kuuluvad soolepulgad, nagu Klebsiella pneumoniae ja Escherichia coli ning Acinetobacter baumannii ja Pseudomonas aeruginosa, mis on viimaste ravimite suhtes üha vastupidavamad. Samuti on rifampitsiini suhtes resistentne mycobacterium tuberculosis. Järgmisesse kahte rühma kuulusid muu hulgas multiresistentsed stafülokokid, Helicobacter pylori, gonokokid, aga ka Salmonella spp. ja pneumokokid.
Teave, mis väljaspool haiglat nakkusi põhjustavad bakterid on selles loendis. Nende patogeenide laialdane antibiootikumiresistentsus võib tähendada, et nakatunud patsiendid tuleb suunata haiglaravile. Kuid isegi meditsiiniasutustes on tõhusa ravi valik piiratud. Ameeriklased arvasid gonokokid esimesse rühma mitte ainult nende multiresistentsuse, vaid ka nende äärmiselt tõhusa levikutee tõttu. Niisiis, kas me hakkame varsti haiglas gonorröad ravima?
- Loe ka: Tõsised sugulisel teel levivad haigused
Rootsi teadlased avastasid Indiast bakterid, mis sisaldavad antibiootikumiresistentsuse geeni ehk niinimetatud gen gari. Mis see on ja kuidas me saame neid teadmisi kasutada?
Uue gar geeni tuvastamine on seotud nn keskkonnametagenoomika ehk kogu looduskeskkonnast saadava DNA uurimisega, mis võimaldab tuvastada ka mikroorganisme, mida me laboris kasvatada ei suuda. Gar geeni avastamine on väga häiriv, sest see määrab resistentsuse ühe uusima antibiootikumi suhtes – plazomütsiin - registreeritud eelmisel aastal.
Sellele pandi suuri lootusi, kuna see oli väga aktiivne selle rühma vanemate ravimite (gentamütsiin ja amikatsiin) suhtes resistentsete bakteritüvede vastu. Teine halb uudis on see, et see geen asub mobiilsel geneetilisel elemendil, mida nimetatakse integroniks, ja võib levida horisontaalselt ja seetõttu väga tõhusalt erinevate bakteriliikide vahel isegi plasmomütsiini juuresolekul.
Gar geen on isoleeritud bakteritest, millel on suur tähtsus inimeste nakkushaiguste korral, nagu Pseudomonas aeruginosa ja Salmonella enterica. Indias tehtud uuringud puudutasid materjali, mis koguti jõe põhjast, kuhu heitvesi juhiti. Need näitasid resistentsuse geenide laialdast levikut keskkonnas vastutustundetu inimtegevuse kaudu. Seetõttu kaaluvad mitmed riigid juba reovee desinfitseerimist enne selle keskkonda sattumist. Rootsi teadlased rõhutavad ka resistentsusgeenide tuvastamise tähtsust keskkonnas iga uue antibiootikumi kasutuselevõtu algfaasis ja isegi enne, kui mikroorganismid need omandavad.
- Loe rohkem: Göteborgi ülikooli teadlased märkasid, et levinud on varem tundmatu antibiootikumiresistentsuse geen
Näib, et – nagu viiruste puhul – peaksime olema ettevaatlikud ökoloogiliste barjääride murdmise ja mandritevahelise turismi suhtes.
Mitte ainult turism, vaid ka mitmesugused looduskatastroofid nagu maavärinad, tsunamid ja sõjad. Kui rääkida ökoloogilise barjääri purustamisest bakterite poolt, siis hea näide on Acinetobacter baumannii esinemise kiire kasv meie kliimavööndis.
See on seotud Esimese Lahesõjaga, kust selle Euroopasse ja USA-sse tõid tõenäoliselt naasnud sõdurid. Ta leidis seal suurepärased elutingimused, eriti kliimasoojenemise kontekstis. See on keskkonna mikroorganism ja seetõttu on sellel palju erinevaid mehhanisme, mis võimaldavad tal ellu jääda ja paljuneda. Need on näiteks resistentsus antibiootikumide, soolade, sealhulgas raskmetallide suhtes, ja ellujäämine kõrge õhuniiskuse tingimustes. Acinetobacter baumannii on tänapäeval üks tõsisemaid haiglanakkuste probleeme maailmas.
Tahaksin aga pöörata erilist tähelepanu epideemiale või pigem pandeemiale, mis sageli meie tähelepanuta jääb. See on nii multiresistentsete bakteritüvede levik kui ka resistentsuse määrajate (geenide) horisontaalne levik. Resistentsus tekib kromosomaalse DNA mutatsioonide kaudu, vaid see on omandatud ka tänu resistentsusgeenide horisontaalsele ülekandele, nt transposoonidele ja konjugatsiooniplasmiididele, ning resistentsuse omandamisele geneetilise transformatsiooni tulemusena. See on eriti tõhus keskkondades, kus antibiootikume kasutatakse laialdaselt ja kuritarvitatakse.
Mis puudutab turismi ja pikkade reiside panust resistentsuse levikusse, siis kõige silmapaistvam on soolepulkade tüvede levik, mis toodavad karbapenemaase, mis on võimelised hüdrolüüsima kõiki beetalaktaamantibiootikume, sealhulgas karbapeneeme, mis on ravimite rühm, mis on eriti oluline raskete haiguste ravis. infektsioonid.
Poolas on levinuim NewDelhi tüüpi karbapenemaas (NDM), samuti KPC ja OXA-48. Tõenäoliselt toodi need meile vastavalt Indiast, USA-st ja Põhja-Aafrikast. Nendel tüvedel on ka mitmete teiste antibiootikumide suhtes resistentsuse geenid, mis piiravad oluliselt ravivõimalusi, klassifitseerides need häirepatogeenideks. Tegemist on Poola infektsioonimeditsiini valdkonna kõige tõsisema probleemiga ning riikliku antimikroobse tundlikkuse tugikeskuse kinnitatud nakkusjuhtude ja kandjate arv on juba ületanud 10.
- Loe rohkem: Poolas on laviin inimesi, kes on nakatunud surmava New Delhi bakteriga. Enamik antibiootikume ei aita teda
Meditsiinilise kirjanduse andmetel ei pääse enam kui pooled patsientidest karbapenemaase tootvate soolebatsillide põhjustatud vereinfektsioonidest. Kuigi kasutusele on võetud uued karbapenemaasi tootvate tüvede vastu aktiivsed antibiootikumid, ei ole meil endiselt ühtegi NDM-i ravis tõhusat antibiootikumi.
On avaldatud mitmeid uuringuid, mis näitavad seda meie seedetrakt on mandritevaheliste reiside ajal kergesti koloniseeritud kohalike mikroorganismidega. Kui resistentsed bakterid on seal levinud, impordime nad oma elukohta ja nad jäävad meie juurde mitmeks nädalaks. Lisaks suureneb nende suhtes resistentsete antibiootikumide võtmisel nende leviku oht.
Paljud inimeste nakkuste eest vastutavates bakterites tuvastatud resistentsusgeenid on pärit keskkonna- ja zoonootilistest mikroorganismidest. Nii on hiljuti kirjeldatud kolistiiniresistentsuse geeni (mcr-1) kandva plasmiidi pandeemiat, mis on ühe aasta jooksul levinud Enterobacterales'e tüvedes viiel kontinendil. Algselt eraldati see Hiinas sigadest, seejärel linnulihast ja toiduainetest.
Viimasel ajal on palju räägitud halitsiinist, tehisintellekti leiutatud antibiootikumist. Kas arvutid asendavad tõhusalt inimesi uute ravimite väljatöötamisel?
Oodatavate omadustega ravimite otsimine tehisintellekti abil ei tundu mitte ainult huvitav, vaid ka väga ihaldusväärne. Võib-olla annaks see teile võimaluse saada ideaalseid ravimeid? Antibiootikumid, millele ükski mikroorganism ei suuda vastu seista? Loodud arvutimudelite abil on võimalik lühikese ajaga testida miljoneid keemilisi ühendeid ja valida välja antibakteriaalse toime poolest kõige perspektiivikamad.
Just selline "avastatud" uus antibiootikum on halitsiin, mis võlgneb oma nime HAL 9000 arvutile filmist “2001: Kosmoseodüsseia”. Selle in vitro aktiivsuse uuringud multiresistentse Acinetobacter baumannii tüve vastu on optimistlikud, kuid see ei tööta Pseudomonas aeruginosa – teise olulise haiglapatogeeni – vastu. Näeme üha rohkem ettepanekuid ülaltoodud meetodil saadud potentsiaalsete ravimite kohta, mis võimaldab lühendada nende väljatöötamise esimest etappi. Kahjuks tuleb veel teha loom- ja inimuuringuid, et määrata kindlaks uute ravimite ohutus ja efektiivsus tegelikes nakatumistingimustes.
- Loe ka: Haigust on lihtne tabada... haiglas. Millega võite nakatuda?
Kas me usaldame seetõttu edaspidi uute antibiootikumide loomise õigesti programmeeritud arvutitele?
See juba osaliselt toimub. Meil on tohutult palju erinevaid ühendeid, millel on teadaolevad omadused ja toimemehhanismid. Me teame, millise kontsentratsiooni nad sõltuvalt annusest kudedesse jõuavad. Teame nende keemilisi, füüsikalisi ja bioloogilisi omadusi, sealhulgas toksilisust. Antimikroobsete ravimite puhul peame püüdma põhjalikult mõista selle mikroorganismi bioloogilisi omadusi, mille jaoks soovime tõhusat ravimit välja töötada. Peame teadma kahjustuste tekkemehhanismi ja virulentsustegureid.
Näiteks kui teie sümptomite eest vastutab toksiin, peaks ravim selle tootmist pärssima. Multi-antibiootikumiresistentsete bakterite puhul on vaja õppida tundma resistentsuse tekkemehhanisme ja kui need tulenevad antibiootikumi hüdrolüüsiva ensüümi tootmisest, siis otsime selle inhibiitoreid. Kui retseptori muutus loob resistentsuse mehhanismi, peame leidma selle, millel on selle suhtes afiinsus.
Võib-olla peaksime ka välja töötama tehnoloogiad spetsiaalsete antibiootikumide väljatöötamiseks, mis on kohandatud konkreetsete inimeste või konkreetsete bakteritüvede vajadustele?
See oleks tore, aga… hetkel, infektsiooni ravi esimeses faasis, me tavaliselt ei tea etioloogilist tegurit (haigust põhjustavat), seega alustame ravi laia toimespektriga ravimiga. Üks bakteriliik on tavaliselt vastutav paljude haiguste eest, mis esinevad erinevate süsteemide erinevates kudedes. Võtame näiteks kuldse stafülokoki, mis põhjustab muuhulgas nahapõletikke, kopsupõletikku, sepsist. Kuid samade nakkuste eest vastutavad ka püogeenne streptokokk ja Escherichia coli.
Alles pärast külvitulemuse saamist mikrobioloogilisest laborist, mis ei tea mitte ainult seda, milline mikroorganism infektsiooni põhjustas, vaid ka selle ravimi tundlikkuse väljanägemise, võimaldab teil valida teie vajadustele kohandatud antibiootikumi. Pange tähele ka seda sama patogeeni poolt mujal meie kehas põhjustatud infektsioon võib vajada teistsugust ravimitsest teraapia efektiivsus sõltub selle kontsentratsioonist nakkuskohas ja loomulikult etioloogilise faktori tundlikkusest. Vajame kiiresti uusi antibiootikume, nii laia spektriga, kui etioloogiline tegur on teadmata (empiiriline teraapia) kui ka kitsas, kui meil on juba mikrobioloogilise testi tulemus (sihtravi).
Kuidas on lood isikupärastatud probiootikumide uurimisega, mis kaitsevad piisavalt meie mikrobioomi?
Siiani ei ole me suutnud soovitud omadustega probiootikume konstrueerida, me teame endiselt liiga vähe oma mikrobioomist ja selle kuvandist tervises ja haigustes. See on äärmiselt mitmekesine, keeruline ja klassikalise aretuse meetodid ei võimalda meil seda täielikult mõista. Loodan, et üha sagedamini läbiviidavad seedetrakti metagenoomilised uuringud annavad olulist teavet, mis võimaldab mikrobioomis sihipäraseid parandusmeetmeid.
Võib-olla peate mõtlema ka muudele bakteriaalsete infektsioonide ravivõimalustele, mis välistavad antibiootikumid?
Peame meeles pidama, et antibiootikumi tänapäevane määratlus erineb algsest, st ainult mikroobide ainevahetuse saadus. Et oleks lihtsam, Praegu loeme antibiootikumideks kõiki antibakteriaalseid ravimeid, sealhulgas sünteetilisi ravimeid, nagu linesoliid või fluorokinoloonid. Otsime teiste haiguste puhul kasutatavate ravimite antibakteriaalseid omadusi. Siiski tekib küsimus: kas peaksite loobuma nende sätetest esialgsetes näidustustes? Kui ei, tekitame neile tõenäoliselt kiiresti vastupanu.
Varasemast erineva lähenemise kohta infektsioonidevastasele võitlusele on toimunud palju arutelusid ja uuringuid. Loomulikult on kõige tõhusam viis vaktsiinide väljatöötamine. Kuid nii suure hulga mikroobide puhul ei ole see võimalik meie teadmiste piiratuse tõttu patogeensete mehhanismide kohta, samuti tehnilistel ja kulutõhusatel põhjustel. Püüame vähendada nende patogeensust, nt piirates nakkuse patogeneesis oluliste toksiinide ja ensüümide tootmist või võttes neilt võimaluse kudede koloniseerimiseks, mis on tavaliselt nakatumise esimene staadium. Me tahame, et nad meiega rahumeelselt koos eksisteeriksid.
____________________
Prof dr hab. med. Waleria Hryniewicz on meditsiinilise mikrobioloogia valdkonna spetsialist. Ta juhtis riikliku meditsiiniinstituudi epidemioloogia ja kliinilise mikrobioloogia osakonda. Ta on riikliku antibiootikumikaitse programmi esimees ja kuni 2018. aastani oli ta meditsiinilise mikrobioloogia valdkonna riiklik konsultant.
Toimetus soovitab:
- Inimkond on üksi koronaviiruse pandeemia välja teeninud – intervjuu prof. Waleria Hryniewicz
- Vähk igas peres. Intervjuu prof. Szczylik
- Mees arsti juures. Intervjuu dr Ewa Kempisty-Jeznachiga, MD